DOMS: una nuova e suggestiva ipotesi

Abbiamo guardato nella direzione sbagliata per più di 100 anni? Il dolore muscolare a insorgenza ritardata è, in effetti, un microdanno neurale piuttosto che un danno muscolare

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Secondo la nostra ipotesi, l'indolenzimento muscolare a insorgenza ritardata (DOMS) è un'assonopatia da compressione acuta delle terminazioni nervose nel fuso muscolare. È causato dalla sovrapposizione della compressione quando le contrazioni eccentriche ripetitive vengono eseguite sotto richiesta cognitiva. L'assonopatia da compressione acuta potrebbe coincidere con microlesioni dei tessuti circostanti ed è accentuata dall'infiammazione immunomediata. Il DOMS è mascherato dall'attività del sistema nervoso simpatico all'inizio, ma una volta che si attenua, entra in gioco una modalità di sicurezza per prevenire ulteriori lesioni. Il DOMS si manifesta quando le fibre sensoriali non nocicettive microlesionate del fuso muscolare smettono di inibire gli effetti delle fibre sensoriali nocicettive microlese e ipereccitate, fornendo quindi la "porta aperta" nel corno dorsale all'iperalgesia. Le specie reattive dell’ossigeno e l’ossido nitrico svolgono un ruolo trasversale nei meccanismi di degenerazione-rigenerazione paralleli e interconnessi di questi tessuti danneggiati. Proponiamo che la catena di trasporto degli elettroni mitocondriale abbia generato il coinvolgimento dei radicali liberi nell'assonopatia da compressione acuta. Gli “esercizi a cancello chiuso” potrebbero avere un’importanza terapeutica non farmacologica, perché riducono il dolore neuropatico oltre ad avere un effetto antinfiammatorio. Infine, i DOMS potrebbero avere un importante ruolo ontogenetico non solo migliorando la capacità di sfuggire al pericolo per sopravvivere in natura, ma anche innescando la crescita muscolare.

Parole chiave:DOMS ; sovrapposizione di compressione ; fuso muscolare ; assonopatia da compressione acuta ; controllo del cancello ; esercizio a cancello chiuso ; mitocondriale ; i radicali liberi

 

1. Introduzione

L’indolenzimento muscolare a insorgenza ritardata (DOMS) è stato definito come indolenzimento a insorgenza ritardata, rigidità muscolare, gonfiore, perdita della capacità di generare forza, ridotto range di movimento articolare e diminuzione della funzione propriocettiva [ 1 ]. Theodore Hough scrisse per la prima volta del DOMS nel 1902 associando il dolore alle rotture muscolari [ 2 ], ma il meccanismo del DOMS non è ancora del tutto compreso. Nel DOMS, il dolore non si avverte per circa 8 ore, raggiunge il picco 1 o 2 giorni dopo [ 3 ] e scompare entro 7 giorni dopo l'esercizio [ 4 ]. Si ritiene che il dolore sia il risultato di un microtrauma ai muscoli seguito da un'infiammazione [ 4 ]. Diverse teorie, come l’acido lattico, lo spasmo muscolare, l’infiammazione, il danno del tessuto connettivo, il danno muscolare e l’efflusso di enzimi, cercano di spiegare il meccanismo del DOMS [ 5 ], ma nessuna singola teoria ha risposto completamente al problema.

Secondo la nostra sovrapposizione della compressione con la teoria dell'assonopatia acuta indotta dalla domanda cognitiva , la causa principale del dolore e di altri sintomi potrebbe essere piuttosto la lesione delle terminazioni nervose eccessivamente compresse nel fuso muscolare. La stessa forza potrebbe danneggiare il muscolo come un fenomeno concomitante, che aggrava ulteriormente, ma non causa i sintomi del DOMS [ 4 ].

2. Contesto della nostra ipotesi

2.1. Il fuso muscolare

Colon et al. [ 6 ] ha formulato una descrizione dettagliata del fuso muscolare. I fusi muscolari contengono fibre muscolari intrafusali con innervazione sensoriale, gamma-motoneurone (γ-MN) [ 7 , 8 , 9 ] e simpatica [ 10 ]. La loro funzione principale è la propriocezione e attraverso queste informazioni viene fornita al cervello una rappresentazione interna della posizione e del movimento del corpo, ovvero il senso globale di noi stessi [ 11 ]. “Dopo un cambiamento nella tensione muscolare, i fusi muscolari inviano segnali attraverso neuroni sensoriali afferenti che vengono trasmessi ai neuroni all’interno del midollo spinale. I motoneuroni che ricevono informazioni afferenti possono quindi segnalare alle fibre intrafusali o extrafusali di rilassarsi o contrarsi in risposta all'input sensoriale [ 7 ]. Con il feedback sensoriale afferente, l'arco riflesso agisce come un circuito chiuso automatizzato in modo che il movimento volontario possa essere ottenuto in modo accurato e corretto” [ 6 ].

L'innervazione sensoriale delle fibre intrafusali è costituita da neuroni sensoriali di tipo Ia e di tipo II. “I neuroni sensoriali di tipo Ia innervano le fibre intrafusali con avvolgimenti anulospirali attorno alla regione equatoriale e i neuroni sensoriali di tipo II impiegano terminazioni a spruzzo di fiori verso le estremità periferiche della fibra. I γ-MN innervano le estremità periferiche delle fibre intrafusali anche tramite terminazioni a spruzzo floreale (vedere Figura 1 ). Le estremità periferiche delle fibre intrafusali si rilassano o si contraggono lentamente sotto il controllo dei γ-MN. Questi γ-MN modulano la tensione, la sensibilità e la lunghezza delle fibre intrafusali in modo che i fusi muscolari possano mantenere una sensibilità costante durante l'azione muscolare dinamica e prevenire la sovraestensione, che può portare a stress eccessivo sul muscolo e sui tendini e causare danni articolari . ]” [ 6 ]. In aggiunta a quanto sopra, esiste evidenza anatomica di innervazione simpatica diretta anche nei fusi muscolari umani [ 10 ].




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La capsula esterna del fuso muscolare è costituita da cellule perineuriali appiattite e nello spazio periassiale è possibile trovare una cavità piena di liquido. Il perinevrio dei nervi afferenti ed efferenti del fuso muscolare è continuo con la capsula esterna e funge da barriera selettiva, come la barriera ematoencefalica. I nervi motori e sensoriali non sono mielinizzati all'interno della capsula del fuso muscolare [ 12 ]. La nostra teoria attribuisce un ruolo funzionale all'esistenza della cavità fluida. Nella modalità normale, il fuso muscolare può trovarsi in tre posizioni: allungato, rilassato (vedere il fuso muscolare allungato e rilassato nella Figura 1 ) o posizione rilassata, quando si contraggono solo le fibre extrafusali. Secondo la nostra ipotesi, quando il fuso muscolare si allunga, la cavità fluida si appiattisce con fluido incomprimibile all'interno, con conseguente maggiore attivazione nelle terminazioni nervose delle fibre sensoriali di tipo Ia e di tipo II, a causa della compressione di questa posizione a sandwich (vedi Fuso muscolare allungato nella Figura 1 ). Quanto più rilassato è il fuso muscolare, tanto più rilassata diventa la cavità fluida, il che significa meno attivazioni nei terminali nervosi sensoriali a causa della minore compressione. Nella posizione rilassata non c'è stimolo sulle terminazioni nervose sensoriali.

2.2. Microlesione da compressione delle terminazioni nervose del fuso muscolare

Bewick et al. ha evidenziato che lo stiramento induce una deformazione nella regione sensoriale dei terminali nervosi nel fuso muscolare della rana [ 13 ]. È stato anche osservato che l'allungamento del fuso muscolare dei mammiferi si accompagna all'estensione della regione sensoriale e all'aumento della spaziatura tra le anulospirali delle terminazioni primarie [ 13 , 14 , 15 ].

Nell'esercizio eccentrico, proponiamo che il fuso muscolare sia eccessivamente allungato e la cavità del fluido si appiattisca ancora di più con fluido incomprimibile all'interno, con conseguente compressione significativamente migliorata (vedere il fuso muscolare eccessivamente allungato nella Figura 1 ). La maggiore compressione potrebbe intrappolare le terminazioni nervose all’interno del fuso muscolare e la ripetizione delle contrazioni eccentriche potrebbe portare a microlesioni dei terminali nervosi.

3. Ipotesi: il DOMS è un'assonopatia compressiva acuta con possibili microlesioni tissutali concomitanti ed è aggravato dall'infiammazione immunomediata

Hody et al. [ 16 ] ha diviso il DOMS in due fasi, in cui il danno meccanico iniziale è seguito da un danno secondario più grave e ha citato Morgan et al. [ 17 ], che ha definito queste fasi: fasi di danno primario e secondario. Non chiameremmo la fase secondaria una fase di danno, anche se siamo d’accordo sul fatto che alcuni meccanismi coinvolti siano dannosi, ma si tratta piuttosto di ripristinare l’omeostasi dopo il danno iniziale.

3.1. Fase del danno primario: assonopatia da compressione acuta e possibile microlesione tissutale coincidente durante l'esercizio eccentrico

Il DOMS si avverte solitamente dopo un esercizio fisico insolito o intenso. A riposo e con esercizio moderato, c'è principalmente un controllo parasimpatico, mentre passando ad intensità elevate, c'è uno spostamento equilibrato verso il controllo simpatico [ 18 , 19 ]. L'aumento del flusso sanguigno in proporzione all'intensità dell'esercizio avviene parallelamente all'aumento della scarica neurale simpatica ai muscoli attivi [ 20 ]. Gli stimoli simpatici ai muscoli attivi aumentano significativamente anche a forze molto basse e aumentano in proporzione alla forza di contrazione senza soglia [ 21 ]. Poiché i tendini e le fasce incapsulano i muscoli in un compartimento, sospettiamo che nel tempo questa frontiera con l’aumento del flusso sanguigno e la forte forza muscolare all’interno potrebbe indurre un effetto compartimentale con maggiore compressione. Pertanto, riteniamo che la crescente attività del sistema nervoso simpatico (SNS) durante un esercizio fisico insolito o intenso sia un fattore essenziale alla base del DOMS.

In aggiunta a quanto sopra, se il muscolo è eccessivamente allungato nell'esercizio eccentrico, sospettiamo che i nervi, le fibre muscolari, i tessuti connettivi e il fuso muscolare saranno anche sotto un effetto tunnel, causando un'ulteriore compressione. Secondo il principio di sovrapposizione [ 22 ] della fisica, è la sovrapposizione della compressione che determina una forza di compressione ancora più elevata. Pertanto, la nostra teoria implica che la sovrapposizione della compressione – cioè l’allungamento eccentrico oltre al tono simpatico – implica una forza significativamente più elevata che potrebbe potenzialmente causare microlesioni ai fusi muscolari, alle fibre muscolari e ai tessuti connettivi interessati, ma l’attività del SNS- la compressione derivata durante l'esercizio ad alta intensità da sola non è una forza dannosa sufficiente per raggiungere il fuso muscolare.

Oltre alla situazione fisicamente gravosa di cui sopra, i muscoli si affaticano durante l’esercizio intenso. Secondo la nostra teoria, quando un esercizio eccentrico insolito o faticoso viene eseguito al punto in cui il muscolo è affaticato e non in grado di produrre una forza sufficiente, ma l’attività muscolare dovrebbe essere mantenuta cognitivamente al livello di prestazione precedentemente abituato o raggiungere un obiettivo, allora “andando oltre il limite" è desiderato per realizzare. Proponiamo che l'attività del SNS sotto forma di risposta acuta allo stress (ASR) sia un driver omeostatico, che ha lo scopo di "andare oltre il limite" con l'innervazione simpatica diretta nei fusi muscolari. È stato dimostrato che una volta che il muscolo affaticato non riesce a soddisfare la forza che genera la richiesta derivante da cambiamenti intrinseci, allora l'eccitabilità del pool di motoneuroni potrebbe essere facilitata dal feedback afferente [ 23 , 24 ]. Brownstone et al. [ 25 ] hanno teorizzato che la facilitazione dei circuiti premotori sui γ-MN contrarrebbe le fibre muscolari intrafusali in modo sproporzionato. Inoltre, focalizzare l'attenzione su un compito secondario a qualsiasi debolezza percepita aumenta anche la sensibilità dei fusi muscolari [ 26 ]. È stato dimostrato che la contrazione isometrica submassimale prolungata porta infine ad un progressivo declino nella scarica dei fusi muscolari afferenti [ 27 ]. Secondo la teoria di Brownstone et al. [ 25 ], l'aumento dell'attività premotoria e il concomitante input afferente del fuso finiranno per portare alla fuga dall'omeostasi nella sclerosi laterale amilotrofica. Proponiamo che gli eccessivi insulti meccanici e metabolici concomitanti di cui sopra compromettano l’apporto energetico dei mitocondri nei terminali sensoriali del fuso muscolare, e questa carenza di energia alla fine porta ad una fuga dall’omeostasi, che chiamiamo DOMS.

La cavità del fluido potrebbe comportarsi in modo simile ad un interruttore nell’avvio del DOMS, quando la sovrapposizione della forza di compressione raggiunge il livello che microlesiona i terminali nervosi intrappolati e comprime le terminazioni nervose contro il fluido incomprimibile. La formulazione del dolore neuropatico potrebbe essere avviata a causa della microlesione dei terminali delle fibre sensoriali di tipo II e il sistema fusimotore fornirà la funzione ridotta dell'arco riflesso neuromuscolare per proteggere dalle macrolesioni [ 8 ]. La funzione ridotta potrebbe essere il risultato degli stimoli potenziati dei terminali nervosi sensoriali di tipo Ia microlesi e dei γ-MN del sistema fusimotore, con conseguente diminuzione del range di movimento e infine diminuzione della forza muscolare. La programmazione fine della diminuzione dell'arco di movimento e della diminuzione della forza muscolare è ottenuta dall'interazione tra le fibre sensoriali di tipo Ia e γ-MN, le fibre sensoriali di tipo Ia e le fibre sensoriali di tipo II, e anche tra le fibre sensoriali di tipo γ, β-, e α-MN. Sulla base di questa ipotesi, il DOMS è più un'assonopatia da compressione acuta che un problema muscolare.

In sintesi, proponiamo che nella fase di danno primario del DOMS, la formulazione del dolore neuropatico è stata avviata a causa della microlesione neuronale, ma non è ancora avvertita, e la ridotta funzione del sistema fusimotore sull'arco riflesso motoneurale non è ancora manifesta , a causa dell'effetto soppressivo dell'attività del SNS. L’ASR potrebbe prevalere sulla base dell’attività del SNS nella fase del danno primario come motore omeostatico per sostenere la forza muscolare, che ha due percorsi in questo processo. L’innervazione simpatica diretta del fuso muscolare potrebbe aumentare gli stimoli simpatici, che smorzano il controllo feedback della lunghezza del muscolo [ 10 , 28 , 29 , 30 ], il che significa che i movimenti fini possono essere scambiati con una risposta “fuga e lotta” [ 10 ]. L’attività del SNS potrebbe anche sopprimere il dolore diminuendo l’inibizione della nocicezione nel midollo spinale [ 31 ], fornendo la risposta “calore della battaglia”. È importante notare che l’inibizione discendente della nocicezione nel midollo spinale sopprime il dolore muscolare causato dalle afferenze muscolari di Tipo III/IV nel muscolo affaticato [ 32 ], ma non il dolore neuropatico a insorgenza ritardata, che è iniziato ma non si sentiva ancora nella fase del danno primario. Secondo la teoria del controllo del dolore [ 33 ], le fibre non nocicettive microlesionate, a conduzione più rapida (fibre sensoriali di tipo Ia) inibiscono indirettamente gli effetti delle fibre nocicettive microlese (fibre sensoriali di tipo II) chiudendo il cancello alla trasmissione del dolore stimoli [ 34 ]. Proponiamo che l’ASR possa verificarsi durante esercizi eccentrici insoliti o faticosi quando i muscoli sono affaticati e in questa breve finestra temporale dell’ASR nella fase di danno primario quando contrazioni di allungamento ripetitive potrebbero microdanneggiare le terminazioni nervose nel fuso muscolare.

Secondo la nostra ipotesi, la sovrapposizione della compressione con l'assonopatia acuta indotta dalla domanda cognitiva all'interno del fuso muscolare è essenziale nei DOMS. La possibile microlesione dovuta alla stessa sovrapposizione della forza di compressione dei muscoli circostanti e dei tessuti connettivi è un fenomeno coincidente e successivamente interconnesso, ma non è un must per i DOMS [ 4 ].

3.2. Fase secondaria: infiammazione e rigenerazione immunomediate indotte da microlesioni dopo esercizio eccentrico con microdanneggiamento

Non è oggetto di questo articolo spiegare le teorie dei DOMS o giudicarle, ma piuttosto evidenziare quei risultati scientifici che supportano la nostra ipotesi. La nostra teoria implica che diversi processi paralleli di degenerazione-rigenerazione immunomediata potrebbero trovarsi nella fase secondaria del DOMS nei tessuti microlesi colpiti, come i muscoli e i tessuti connettivi. Questi processi paralleli di degenerazione-rigenerazione e di infiammazione concomitante potrebbero essere specifici del tessuto e non necessariamente sovrapporsi in termini di sequenza temporale, ma potrebbero essere interconnessi attraverso il dialogo incrociato. Lesioni tissutali e infiammazione sono accoppiate per facilitare la sensazione di dolore [ 35 ], ma non sono essenziali per i DOMS [ 4 ], ad eccezione della microlesione dei neuroni sensoriali del fuso muscolare. I sistemi immunitario e nocicettivo sono destinati a identificare gli stimoli nocivi e, di conseguenza, innescano risposte per prevenire danni ai tessuti e ripristinare l’omeostasi [ 35 ].

Una volta terminato l'esercizio insolito o faticoso e l'attività del SNS si attenua, l'infiammazione immunomediata e la loro comunicazione incrociata su più interfacce entrano in gioco nei tessuti microlesi fino alla rigenerazione. Esempi di interfacce di cross-talk sono la via cicloossigenasi-1 (COX-1) –prostaglandina E2 (PGE2); la via del fattore di crescita del nervo COX-2 (NGF); la via COX-2, PGE2 e il fattore neurotrofico derivato dalla linea cellulare gliale (GDNF), i leucotrieni; citochine; specie reattive dell'ossigeno; e ossido nitrico.

3.2.1. Iperalgesia meccanica: dolore neuropatico potenziato dal dolore infiammatorio

Lund et al. hanno dimostrato che i neuroni afferenti primari nel fuso muscolare potrebbero essere correlati all'allodinia [ 36 ]. La lesione dei neuroni nocicettivi potrebbe innescare cambiamenti molecolari e di conseguenza sviluppare un'attività spontanea patologica [ 37 ]. In condizioni patologiche, i neuroni sensoriali primari di grandi dimensioni possono diventare ipereccitabili, il che è mediato dalla via COX-1-PGE2 [ 38 ].

Secondo la nostra teoria, gli stimoli del dolore potrebbero insorgere nella fase di danno primario del DOMS a causa di una condizione patologica, ovvero le terminazioni nervose delle fibre di tipo II compresse e microlese, causando ipereccitabilità. Questo potrebbe essere l'inizio dell'accumulo di dolore neuropatico, ma le fibre non nocicettive microdanneggiate e a conduzione più rapida (fibre sensoriali di tipo Ia) potrebbero inibire indirettamente gli effetti delle fibre nocicettive (fibre sensoriali di tipo II) chiudendo il cancello alla trasmissione del dolore neuropatico. loro stimoli, provocando uno stato ipoalgesico basato sulla teoria del controllo del dolore [ 34 ]. Questa inibizione indiretta potrebbe essere la ragione del ritardo della sensazione del dolore nella fase secondaria del DOMS.

Zhu et al. hanno scoperto nei ratti neuropatici che solo i neuroni non nocicettivi danneggiati nei meccanorecettori a bassa soglia, simili al fuso muscolare, mostravano una velocità di conduzione significativamente ridotta con un esordio ritardato e sospettavano che questi neuroni fossero correlati all'allodinia [ 39 ]. Lund et al. hanno dimostrato il coinvolgimento delle afferenze Ia del fuso muscolare massetere nello sviluppo dell'allodinia nei ratti e hanno anche trovato assoni nocicettivi di piccolo calibro oltre alle afferenze primarie [ 36 ]. I risultati di Zhu et al. ha anche dimostrato che i neuroni gangliari della radice dorsale della fibra C probabilmente non sono i neuroni sensoriali primari che causano l'allodinia tattile, ma piuttosto i neuroni sensoriali di tipo A [ 39 , 40 , 41 ].

Secondo la nostra sovrapposizione della compressione con la teoria dell'assonopatia acuta indotta dalla domanda cognitiva , i terminali assonici sensoriali di tipo Ia non nocicettivi potrebbero subire cambiamenti patologici nelle terminazioni nervose anulospirali microlesionate e questa assonopatia potrebbe comportare una velocità di conduzione significativamente più lenta con un insorgenza ritardata [ 39 ]; pertanto, diventano incapaci di inibire indirettamente gli effetti delle fibre sensoriali ipereccitate e nocicettive di tipo II. Pertanto, l'assonopatia dei neuroni sensoriali di tipo Ia fornisce esclusivamente il "cancello aperto" e il percorso verso i DOMS. Inoltre, non escluderemmo il ruolo dell'innervazione simpatica diretta in questo accoppiamento di velocità. Schlereth et al. [ 31 ] ha sollevato la possibilità che il SNS possa controllare l'infiammazione periferica e l'attivazione nocicettiva. Poiché il SNS è in grado di invertire l'inibizione discendente spinale verso la facilitazione spinale [ 31 ], è probabile che il dolore muscolare infiammatorio proveniente dalle fibre di tipo IV o C possa essere facilitato dal SNS una volta che c'è un "cancello aperto" che risulta nell'accoppiamento di neuropatia e neuropatia. vie del dolore infiammatorio nei DOMS.

L'insorgenza ritardata del dolore si avverte tipicamente durante l'allungamento e la contrazione muscolare, ma non a riposo [ 42 ]. Secondo la nostra teoria, non ci sono stimoli sui terminali sensoriali di Tipo II nella posizione rilassata del fuso muscolare (vedere il fuso muscolare rilassato nella Figura 1), ma una volta che si verificano allungamento e contrazione, allora ci sono stimoli sui terminali sensoriali di Tipo II ipereccitati. terminali (vedere il fuso muscolare allungato o eccessivamente allungato nella Figura 1 ). Questa teoria potrebbe anche spiegare che il dolore è causato dall'esercizio eccentrico e dall'esercizio isometrico in misura minore a causa dell'entità delle microlesioni che causano gli elementi di allungamento eccessivi di questi esercizi (vedere il fuso muscolare eccessivamente allungato nella Figura 1 ). Il puro esercizio concentrico non provoca dolore [ 42 ], perché gli elementi di allungamento eccessivi sono minimi o inesistenti, quindi non causano alcuna sovrapposizione di compressione sui terminali nocicettivi (vedere il fuso muscolare allungato nella Figura 1 ).

Pinho et al. [ 35 ] hanno notato che il danno tissutale e l'infiammazione sono processi interconnessi che determinano un'elevata sensibilità al dolore (iperalgesia) nei DOMS. L'aumentata sensibilità dell'attività nocicettiva è il risultato della PGE2 stimolando i canali ionici [ 43 ]. Mizumura et al. [ 4 ] hanno rivisto che l'NGF viene prodotto quando si verifica un'ischemia [ 44 ] o una lesione nervosa [ 45 ] nei DOMS, ma anche la via COX-2–GDNF è coinvolta nel cross-talk a livello della COX-2 [ 46 ]. Murase et al. [ 47 ] hanno dimostrato nei ratti che il rilascio di bradichinina durante l'esercizio svolge un ruolo essenziale nell'innescare l'iperalgesia meccanica muscolare. Potrebbero essere stimolati anche i nocicettori nei tessuti microlesi circostanti, migliorando così ulteriormente la sensazione di dolore [ 5 ]. I risultati mostrano anche che l'aumento della sensibilità al dolore era maggiore per la fascia che per i muscoli [ 48 , 49 , 50 ].

Secondo la nostra teoria, l'iperalgesia meccanica potrebbe essere il risultato di un'assonopatia da compressione acuta (fase del danno primario) rafforzata dal dolore infiammatorio (fase secondaria). Il dolore nei DOMS è stato attribuito alle fibre C dei tessuti microlesi [ 4 ], ma noi proponiamo che l'assonopatia delle fibre sensoriali di tipo Ia microlese nel fuso muscolare possa fornire esclusivamente la "porta aperta" al dolore nei DOMS. Pertanto, i neuroni sensoriali di tipo II ipereccitati e microlesi potrebbero propagare il dolore prima fino al "cancello aperto". Il coinvolgimento delle fibre C nell'iperalgesia potrebbe essere solo secondario, ma importante, perché questi neuroni contribuiscono a rallentare la sommatoria temporale [ 34 ]. L'accoppiamento delle vie del dolore potrebbe essere facilitato dall'attività del SNS [ 31 ] una volta che il cancello è aperto. Il "cancello aperto" significa il coinvolgimento del sistema nervoso centrale (SNC) e il controllo sul corno dorsale [ 34 ], ma questa importante modulazione del SNC non è oggetto di questo articolo.

In sintesi, sulla base di Sun et al. [ 38 ], proponiamo che la via COX-1-PGE2 possa sensibilizzare le fibre sensoriali di tipo II nel fuso muscolare microdanneggiato. Basato su Mizumura et al. [ 4 ], la via COX-2–PGE2–GDNF potrebbe sensibilizzare le fibre sensoriali di tipo III e, sulla base di Murase et al. [ 47 ], la via COX-2–NGF potrebbe sensibilizzare le fibre sensoriali o C di tipo IV nel muscolo microdanneggiato. Murase et al. [ 46 ] hanno presentato che esiste una diafonia a livello di COX-2. Secondo la nostra teoria, questo cross-talk potrebbe significare che le vie del dolore delle fibre di tipo III e C sono interconnesse dopo il microdanno muscolare (via del dolore infiammatorio), se presente. Proponiamo inoltre, se si verifica un danno muscolare concomitante con DOMS, allora potrebbe esserci un cross-talk a livello PGE2, con conseguente accoppiamento delle vie del dolore delle fibre sensoriali di Tipo II (dolore neuropatico) con le già interconnesse di Tipo III/IV fibre sensoriali. Inoltre, la nostra teoria identifica la via COX-1–PGE2 come una via critica nei DOMS. La COX-1–PGE potrebbe essere il meccanismo che Mizumura et al. [ 4 ] sospettato di essere presente nei DOMS, oltre a identificare il danno e l'infiammazione delle fibre muscolari (vie COX-2–PGE2–GDNF e COX-2–NGF) non essenziali per i DOMS.

3.2.2. Infiammazione immunomediata

Cheung et al. [ 5 ] hanno esaminato che le contrazioni muscolari eccentriche ripetitive provocano un accumulo di edema e infiltrazione di cellule infiammatorie [ 51 , 52 , 53 ]. Gli enzimi proteolitici nelle fibre muscolari iniziano a degradare le strutture cellulari danneggiate. Questo processo di degradazione con concomitante aumento di bradichinina, istamina e prostaglandine invita monociti e neutrofili nel sito della lesione [ 54 ]. Una maggiore permeabilità della microcircolazione indotta dall’esercizio si tradurrà gradualmente in un aumento del fluido ricco di proteine ​​nel muscolo [ 53 ]. Alla fine, l’aumento della pressione osmotica induce compressione [ 55 ], portando ad un effetto compartimentale sui nervi sensoriali e sui tessuti interessati.

Murase et al. [ 47 ] hanno dimostrato che la sovraregolazione dell'mRNA dell'NGF era presente anche nei DOMS in un arco di tempo compreso tra 12 ore e 2 giorni, e ciò è correlato al picco di indolenzimento muscolare a insorgenza ritardata nei DOMS [ 3 ]. Il livello di picco dell'edema nei tessuti danneggiati sembra coincidere anche con il picco del dolore muscolare [ 56 , 57 ].

Le proteasi e le fosfolipasi vengono attivate dall'accumulo di calcio dopo il danno al sarcolemma con concomitante produzione di leucotrieni e prostaglandine [ 58 , 59 ]. I leucotrieni aumentano la permeabilità vascolare, oltre ad attrarre i neutrofili [ 60 ]. I primi neutrofili che arrivano e si attivano alimenteranno il ciclo infiammatorio mediante fagocitosi, rilasciando radicali liberi dell'ossigeno e proteasi e causando ulteriori lesioni tissutali [ 61 ].

Mizumura et al. [ 4 ] hanno riferito che il danno e l'infiammazione delle fibre muscolari non sono essenziali per i DOMS e devono essere presenti altri meccanismi [ 4 ]. Negli studi sull'uomo non ci sono prove di differenze tra i marcatori infiammatori per gli individui che hanno eseguito la contrazione eccentrica e quelli che hanno eseguito la contrazione concentrica [ 62 ]. Un altro studio ha dimostrato l'esistenza di iperalgesia meccanica senza lesioni muscolari nei muscoli stimolati elettricamente sottoposti a contrazioni eccentriche [ 63 ].

Questi risultati sono in linea con la nostra ipotesi che la causa dell'inizio del DOMS potrebbe essere la sovrapposizione della compressione con l'assonopatia acuta indotta dalla domanda cognitiva nel fuso muscolare, e che l'infiammazione dei tessuti microlesi, compreso il muscolo, gioca un ruolo secondario, ruolo ma non casuale nella fase secondaria facilitando i sintomi del DOMS.

Kuphal et al. [ 64 ] hanno dimostrato in studi su animali che il nuoto (esercizio concentrico) è un approccio non farmacologico per la gestione del dolore neuropatico periferico. La nostra sovrapposizione della compressione con la teoria dell'assonopatia acuta indotta dalla domanda cognitiva potrebbe essere importante nell'utilizzo dell'intervento fisico come strumento terapeutico nel dolore neuropatico e nella gestione della malattia, perché mantenendo un "cancello chiuso" con l'esercizio, il dolore neuropatico potrebbe essere ridotto, ma si possono sfruttare tutte le benefiche caratteristiche antinfiammatorie dell'esercizio fisico. Pertanto, proponiamo l'uso dei termini “esercizio a cancello chiuso” ed “esercizio a cancello aperto” da un punto di vista terapeutico. Per "esercizio a cancello chiuso" si intende il tipo di esercizi che non microledono l'afferenza primaria non nociva del fuso muscolare. Al contrario, l'esercizio “open gate” potrebbe essere uno stimolo sui neuroni nocicettivi, perché i neuroni afferenti primari micoringiunti non sono in grado di inibirli; pertanto, è associato al DOMS.

È stato dimostrato sui ratti che anche una lesione remota su un nervo periferico potrebbe provocare una perdita della barriera emato-midollare (BSCB) attraverso un percorso infiammatorio selettivo [ 65 ]. Begg et al. [ 66 ] hanno dimostrato che la lesione dei nervi periferici e la stimolazione elettrica delle fibre C causano ciascuna un aumento transitorio della BSCB e della permeabilità della barriera emato-encefalica (BBB). L’aumento della permeabilità della BSCB non è stato osservato 6 ore dopo la lesione del nervo, ma era evidente dopo 24 ore, ha raggiunto il picco a circa 24-48 ore ed è tornato al livello normale 7 giorni dopo la lesione del nervo periferico [ 66 ]. Non sorprende che la sequenza temporale di questa permeabilità transitoria del BSCB [ 66 ] sia altamente correlata alla sequenza temporale dei DOMS [ 3 , 4 ]. Un altro studio condotto su topi ha dimostrato l’infiltrazione e l’attivazione delle cellule T nel corno dorsale del midollo spinale dopo una lesione dei nervi periferici, contribuendo all’accumulo di ipersensibilità neuropatica simile al dolore [ 67 ]. Radu et al. [ 68 ] hanno proposto che l'infiltrazione di cellule T negli animali con lesioni nervose potrebbe essere correlata all'aumento della permeabilità del BSCB. Libby et al. [ 69 ] hanno inaspettatamente rivelato che le reti di segnalazione infiammatoria attive nelle malattie cardiovascolari ischemiche collegano l'infiammazione locale e sistemica. Secondo la nostra teoria, proponiamo che una perdita simile del BSCB dopo l'"esercizio del cancello aperto" venga eseguita con un conseguente cross-talk infiammatorio. Sosteniamo che "l'esercizio del cancello aperto" potrebbe potenzialmente collegare l'infiammazione locale (DOMS) all'infiammazione sistemica (invecchiamento, malattie neurogenerative, malattie autoimmuni, ecc.). Inoltre, proponiamo una perdita durante i DOMS anche a livello della barriera selettiva del fuso muscolare [ 12 ]. Senza questa perdita, la diafonia proposta a livello di PGE2 non potrebbe verificarsi.

3.2.3. Diminuzione della forza muscolare e della rigidità

Diminuzioni della potenza muscolare e un ridotto range di movimento sono sintomi caratteristici del DOMS [ 5 , 70 , 71 ]. Queste diminuzioni sono state imputate al microdanno delle fibre muscolari lesionate [ 72 ], ma il DOMS non sempre comporta un danno muscolare [ 63 , 73 ]. D'altra parte, si ritiene che la rigidità, come altro sintomo del DOMS, sia correlata a una causa infiammatoria piuttosto che al danno muscolare [ 74 ].

Secondo la nostra ipotesi, proponiamo che questi sintomi siano principalmente il risultato della funzione di sicurezza dell'arco riflesso motoneurale causata dall'assonopatia da compressione acuta del neurone afferente primario non nocicettivo nel fuso muscolare. Il danno muscolare e l'infiammazione sono solo secondari e non sono esclusivi dei DOMS [ 4 ]. La funzione di sicurezza dell'arco riflesso motoneurale potrebbe servire allo scopo di evitare macrolesioni [ 8 ] quando gli α-MN del muscolo affaticato ricevono meno input dai neuroni afferenti primari non nocicettivi microlesi. Proponiamo che nell'ontogenesi, le terminazioni nervose anulospirali dei neuroni afferenti primari si siano evolute in questa forma di terminazione superficiale più elevata con uno scopo, diverso dalla percezione della propricezione, per essere più inclini a microlesioni in situazioni ripetitive di allungamento eccessivo. Quando si verifica un microdanno, i neuroni non nocicettivi mostrano una velocità di conduzione significativamente ridotta con un esordio ritardato [ 39 ] e quindi un minore input sugli α-MN, con conseguente funzione di sicurezza dell'arco riflesso motoneurale sotto forma di diminuzione della forza muscolare e della rigidità.

4. Specie reattive dell'ossigeno (ROS) e ossido nitrico (NO)

È stato segnalato il coinvolgimento dei ROS nei DOMS [ 75 ] e la fonte di produzione è attribuita ad agenti infiammatori nel muscolo [ 76 ]. I radicali liberi svolgono un ruolo cruciale nel processo di degenerazione della rimozione del muscolo danneggiato. Inoltre, sono importanti anche nel processo di rigenerazione come molecole segnale per regolare la crescita, la differenziazione e la proliferazione delle cellule muscolari [ 77 ].

Radak et al. sono stati i primi a proporre il coinvolgimento dell'NO nei DOMS [ 78 , 79 ] con funzioni quali diminuzione della forza muscolare [ 80 , 81 ], sensazione di dolore e rigenerazione [ 82 , 83 ]. Secondo la nostra teoria, ci aspettiamo un coinvolgimento simile del NO nella fase secondaria del DOMS.

Cashman et al. [ 84 ] ha sottolineato la maggiore vulnerabilità del sistema nervoso ai danni dei radicali liberi a causa dell'elevata richiesta energetica [ 85 ]. L'ossido nitrico ha un effetto vasodilatatore protettivo, ma il suo radicale potrebbe danneggiare proteine, lipidi e cellule [ 86 ], provocando probabilmente un fallimento energetico [ 87 ] e apoptosi [ 88 , 89 ]. Il risultato di questi disturbi include un aumento della nocicezione e la degenerazione distale delle fibre nervose [ 90 ].

Proponiamo che i radicali liberi generati dalla catena di trasporto degli elettroni mitocondriali non dovrebbero essere esclusi nell'assonopatia sensoriale da compressione acuta del DOMS. Secondo la nostra teoria, la forza dovuta alla sovrapposizione della compressione sotto richiesta cognitiva potrebbe causare un danno metabolico così grave sui mitocondri assonali nei neuroni sensoriali dei fusi muscolari da compromettere l'apporto energetico dell'assone, che è simile a Bennett et al. L'ipotesi di [ 90 ] che spiega la degenerazione terminale dell'albero (TAD). Secondo Bennett et al., “se la carenza di energia è abbastanza grave allora avviene la degenerazione, e la soglia per la degenerazione sarà più bassa nel compartimento neuronale che ha il fabbisogno energetico più elevato [ 90 ]”. Propongono che il pergolato terminale dell'assone sensoriale sia il compartimento con il più alto fabbisogno energetico. Riteniamo che il fuso muscolare sia un compartimento analogico nei DOMS.

Olanda et al. [ 91 ] già nel 1998 hanno proposto la possibilità di “assonopatia terminale”, un’idea vicina al concetto di TAD. Un numero maggiore di mitocondri potrebbe essere trovato in una posizione in cui la richiesta metabolica è elevata [ 92 , 93 ] e i terminali sensoriali del fuso muscolare sono abbondanti di mitocondri [ 12 ]. Bennet et al. [ 90 ] hanno anche dimostrato che il paclitaxel, che è un agente antineoplastico che causa assonopatia, evoca meccano-allodinia e meccano-iperalgesia con un esordio ritardato. La comparsa di sintomi ad esordio ritardato è stata determinata dall'accumulo di tossicità e dal dosaggio. Il dolore neuropatico indotto dal paclitaxel non ha causato la degenerazione dell'assone del nervo periferico, ma la sola lesione del TAD avrebbe potuto essere sufficiente a produrre meccano-iperalgesia. Sospettiamo una lesione simile sulle terminazioni nervose dei neuroni sensoriali nel fuso muscolare che causa la meccano-iperalgesia nei DOMS.

5. DOMS e ontogenesi

Elefteriou et al. [ 94 ] hanno esaminato come la rapida proliferazione dei nervi sensoriali positivi al peptide correlato al gene della calcitonina (CGRP) sia coinvolta nella crescita di nuovo osso nelle corna dei cervi [ 95 ]. La prova del coinvolgimento neuronale è stata supportata dai risultati secondo cui la crescita ossea si riduceva dopo la denervazione [ 96 , 97 ], supportando il ruolo funzionale dei neuroni sensoriali nella crescita ossea. La rapida proliferazione di una fitta rete periostale di nervi sensoriali positivi al CGRP e alla sostanza P è stata osservata anche nei roditori durante la riparazione delle fratture [ 98 , 99 , 100 ]. Il periostio è innervato principalmente da questa rete altamente densa di fibre sensoriali positive al CGRP che sono sensibili agli stimoli nocicettivi [ 101 ] e al dolore [ 102 ], ma anche le fibre simpatiche innervano questo compartimento osseo [ 103 ], come nel fuso muscolare [ 10 ].

Secondo l'ipotesi di Berger et al. [ 104 ], le ossa si sono evolute ontogeneticamente per migliorare la capacità di sfuggire ai pericoli in natura. In linea con questa teoria, hanno dimostrato negli animali e nell’uomo che i fattori di stress inducono un rapido deflusso di osteocalcina circolante, necessaria per sviluppare una ASR. L'osteocalcina inibisce l'attività dei neuroni parasimpatici post-sinaptici per consentire al tono simpatico di diventare completo [ 104 ]. La nostra teoria della sovrapposizione della compressione con l'assonopatia acuta indotta dalla domanda cognitiva implica che l'attività SNS indotta da esercizi eccentrici faticosi o insoliti potrebbe essere un fattore di base essenziale all'inizio del DOMS con probabile coinvolgimento dell'ASR, quindi il possibile ruolo dell'osteocalcina nel cross-talk dovrebbe essere studiato .

Proponiamo inoltre che, al di là dell'ipotesi di Berger et al. di una maggiore capacità di sfuggire al pericolo e quindi di sopravvivere in natura, i DOMS potrebbero avere un ruolo significativo da svolgere nell'ontogenesi attivando i nervi e i tessuti circostanti, come causando la crescita e la crescita dei muscoli. anche adattando il sistema nervoso per assecondare il processo di crescita. L'applicabilità della regola di Hilton [ 94 ] implica indirettamente che i muscoli e le ossa possibilmente crescono mano nella mano in un processo analogo. Proponiamo che la guida dei nervi sensoriali nel fuso muscolare possa avere un ruolo funzionale ed essenziale simile nella crescita muscolare, simile a quanto osservato nella crescita ossea.

6. Conclusioni

Secondo la nostra ipotesi, il DOMS è un'assonopatia da compressione acuta dei terminali nervosi nel fuso muscolare causata dalla sovrapposizione ripetitiva della compressione con una richiesta cognitiva coincidente, associata a possibili microlesioni ai tessuti circostanti e rafforzata dall'infiammazione immunomediata. La nostra teoria afferma che il DOMS si verifica solo se la sovrapposizione della compressione raggiunge il fuso muscolare e microlesiona i terminali nervosi sotto richiesta cognitiva. I cardini della nostra ipotesi sono i seguenti:

a.       Il DOMS potrebbe essere un'assonopatia da compressione acuta delle terminazioni nervose del fuso muscolare,

b.       La causa del DOMS potrebbe essere la sovrapposizione ripetitiva della compressione sotto richiesta cognitiva e un conseguente insulto metabolico,

c.       I DOMS potrebbero essere avviati dal fuso muscolare,

d.       La cavità fluida nel fuso muscolare potrebbe svolgere un importante ruolo funzionale nei DOMS,

e.       Si sospetta il coinvolgimento dei radicali liberi generato dalla catena di trasporto degli elettroni mitocondriali con una lesione di tipo TAD nell'assonopatia acuta delle terminazioni nervose sensoriali nei DOMS,

f.         L’attività SNS indotta dall’esercizio eccentrico insolito o faticoso potrebbe essere un fattore di base essenziale nell’inizio del DOMS,

g.       Il DOMS potrebbe essere avviato prima di quanto viene sperimentato, ma all'inizio viene soppresso dall'attività del SNS,

h.       L'insorgenza ritardata del dolore potrebbe essere il risultato dello stato ipoalgesico del "cancello chiuso" causato dall'attivazione potenziata delle fibre sensoriali di tipo Ia microlese oltre alla soppressione iniziale del SNS,

i.         Potrebbe esserci un dialogo incrociato a livello di PGE2 tra le vie del dolore,

j.         Le fibre sensoriali di tipo II microlese ipereccitate nel fuso muscolare potrebbero ignorare, con il possibile aiuto del SNS, la velocità di conduzione riducendo l'inibizione delle fibre sensoriali di tipo Ia microlese con un esordio ritardato. Il risultato sarà un “cancello aperto” nel corno dorsale e il percorso verso l’iperalgesia nei DOMS,

k.       Mantenere un "cancello chiuso" con esercizi concentrici potrebbe avere importanza nella gestione delle malattie non farmacologiche e del dolore neuropatico alleviando contemporaneamente il dolore e godendo delle caratteristiche antinfiammatorie positive dell'esercizio; pertanto lo chiamiamo "esercizio a cancello chiuso",

l.         I DOMS potrebbero causare un aumento transitorio della barriera emato-midollare e della permeabilità selettiva della barriera dei fusi muscolari,

m.     Il DOMS potrebbe essere una funzione di sicurezza nelle contrazioni eccentriche ripetitive poiché si risolve quando la microlesione delle terminazioni nervose sensoriali e motoneuroni afferenti del fuso muscolare viene rigenerata,

n.       Infine, sospettiamo che i DOMS possano svolgere un ruolo importante nell’ontogenesi innescando la crescita muscolare e adattando il sistema nervoso nel processo di crescita.

o.       La variabilità delle tempistiche e dei sintomi del DOMS, dopo l’inizio, dipenderà da quanto pervasiva è la lesione nei tessuti circostanti e da quali tessuti sono colpiti. Le differenze individuali potrebbero essere spiegate dalla complessità dei percorsi e delle interazioni tra i tessuti microlesi e il sistema immunitario. Il tipo e la durata dell’esercizio eccentrico, lo stato di allenamento, l’età, la genetica e le allergie sottostanti e l’infiammazione o le malattie di basso grado potrebbero anche influenzare le tempistiche e l’entità dei sintomi nel DOMS.


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